Năm 279 TCN, sau khi hai nước Tần, Triệu ký kết hòa ước không xâm phạm lẫn nhau, vua Tần dốc hết quân đi đánh nước Sở, cho Bạch Khởi làm chủ tướng dẫn quân xuống phía Nam, đánh bại quân Sở, chiếm đất Yên (nay là Yên Lăng, tỉnh Hà Nam), đất Lăng (nay thuộc vùng Tây Bắc Nghi Xương, tỉnh Hồ Bắc). Trong trận này ông sai người dẫn nước từ phía tây Yên Thủy chảy vào Yên thành, phá hủy hết công sự, dìm chết hơn mấy mươi vạn quân dân nước Sở. Nước cuốn xác chết người và vật trôi từ tây sang đông, nhân trời đang lúc hè, thời tiết nóng bức, xác chết trương sình lên rồi bốc mùi, người thời đó gọi là "ao nước thối".

Năm 278 TCN, Bạch Khởi được phong là Vũ An quân, trở thành một trong những vị thống soái quân sự chủ yếu trong chiến dịch đem binh sang Quan Đông (phía đông cửa Hàm Cốc) của Chiêu Tương Vương, tiêu diệt 6 nước.

Năm 278 TCN, Bạch Khởi đi đánh Sở. Ông khai thác nhược điểm của nước Sở như: cậy thế nước lớn, quần thần thì tranh giành kèn cựa với nhau, lòng dân li tán, việc phòng bị lơi lỏng... Bạch Khởi đánh bại quân Sở, tiến quân vào Sính Đô. Vua tôi nước Sở bỏ chạy, phải thiên đô về Thọ Xuân. Bạch Khởi đốt cháy khu lăng mộ các vua Sở từ thời Xuân Thu. Đất ấy sau này chỉ còn phế tích sót lại của các lăng mộ vua Sở nên đổi gọi là Di Lăng.

Năm 277, 276 TCN, ở phía Nam, Bạch Khởi bình định đất Vu, đất Kiềm (nay thuộc miền đất nằm giữa đông Tứ Xuyên, tây Hồ Bắc, tây Hồ Nam và một phần phía Bắc của tỉnh Quý Châu) của nước Sở, đặt là quận Kiềm Trung.